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  • Nature: RNA甲基化觸發非編碼RNA XIST介導X-染色體失活

    欄目:最新研究動態 發布時間:2017-08-03
    9月7日出版的Nature,報道了康奈爾大學關于m6A RNA甲基化修飾通過結合DC1促進非編碼RNAXIST介導X-染色體基因沉默的最新研究成果。

            9月7日出版的Nature,報道了康奈爾大學關于m6A RNA甲基化修飾通過結合DC1促進非編碼RNAXIST介導X-染色體基因沉默的最新研究成果。

    英拜導讀:
           XIST是一個長鏈非編碼RNA,在雌性哺乳動物中一個X染色體的轉錄沉默需要XIST超募特異蛋白調節基因沉默。

           該論文的主角6-甲基腺嘌呤(N6-methyl-adenosine,m6A)是RNA分子腺嘌呤第6位氮原子上發生的一種可逆性甲基化修飾,也是高等生物中含量最為豐富的RNA修飾形式,其甲基化由SAM類甲基化轉移酶催化而成。m6A參與轉錄后多種調控過程,影響多種生理功能,是細胞內一種非常重要的表觀修飾。

    高通量測序與抗體免疫沉淀相結合方法(MeRIP-seq或m6A-seq)的提出,使得大規模檢測m6A修飾成為可能, 研究人員陸續定位了哺乳動物轉錄組中的m6A,鑒定了這種動態修飾所需的蛋白:插入甲基 “書寫器”(writer),去甲基化酶“擦除器”(eraser),以及負責識別m6A的“讀取器”( reader)。

           盡管m6A修飾在mRNA中的角色已經得到較好的了解,但m6A在 lncRNAs中的功能尚未得到證明。該論文闡明m6A修飾使XIST介導基因轉錄抑制的功能。

    研究成果:

           研究揭示了XIST介導基因沉默需要m6A RNA甲基化修飾,首次發現之前未知的m6A甲基化修飾組件RBM15 和RBM15B,這些蛋白招募和綁定m6A甲基化復合體到XIST特異位點上,從而觸發相鄰的位點發生m6A。而XIST上的m6A超募讀取蛋白YTH家族的DC1, DC1 與 XIST的結合導致XIST-介導X-連鎖基因沉默。這些結果展示了m6A的一個新角色即與DC1作為調節子通過lncRNA XIST調節轉錄抑制。

    研究過程:
      1、XIST介導X-連鎖基因沉默需要RBM15 和RBM15B

           之前的研究已顯示RBM15能結合XIST,但敲除RBM15并不能封鎖XIST介導基因沉默,研究者考慮存在另一個蛋白補償。RBM15有一個在序列和結構域上都非常相似的 旁系同源蛋白RBM15,因此作者開始研究RBM15 和RBM15B對沉默的必要性。通過iCLIP實驗分析發現RBM15 和RBM15B在非編碼RNA XIST上 的結合位點分布相似;同時敲除RBM15 和 RBM15B能引起XIST介導的Gpc4、Atrx基因沉默,而單獨敲除任何一個則沒有沉默效果。


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