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  • 組學前沿——m5C修飾摘要分享

    欄目:最新研究動態 發布時間:2024-02-23
    已知m5C在真核生物的mRNA存在,但直到最近,它在mRNA中的分布和功能尚未被明確......

           長期以來,m5C作為DNA中的表觀遺傳修飾被研究。已知m5C在真核生物的mRNA存在,但直到最近,它在mRNA中的分布和功能尚未被明確。采用最初用于DNA中m5C檢測的亞硫酸氫鹽處理方法,tRNA和rRNA中的幾個m5C位點被鑒定出來,隨后報道了mRNA中m5C的高分辨率圖譜。繼酵母中tRNA甲基轉移酶4(Trm4)是tRNA 5-胞嘧啶甲基轉移酶的報道之后,tRNA天冬氨酸甲基轉移酶1(也稱為Dnmt2)在一些真核生物物種中被報道為tRNA m5C writer,并顯示出對應激誘導的tRNA切割具有保護作用。另一個tRNA甲基轉移酶,NOP2/Sun RNA甲基轉移酶家族成員2(NSUN2,酵母Trm4同源物),也被報道在mRNA和各種非編碼RNA中甲基化5-胞嘧啶。
    最近相關文章摘要
    1.tRF-Gln-CTG-026 通過減少全局蛋白質合成改善肝損傷


           tsRNA(tRNA衍生的小RNA)作為應激反應的產物,對應激反應和損傷調控有相當大的影響。然而,tsRNA 是否能減輕肝損傷,目前仍不清楚。在這里,我們利用 NSun2(NOP2/Sun 結構域家族成員2)的缺失作為tsRNA的產生模型,證明了tsRNA 在減輕肝損傷中的作用。從機理上講,NSun2的缺失會減少tRNA的甲基尿苷-U5(m5U)和胞嘧啶-C5(m5C),繼而產生各種 tsRNA,尤其是I類tsRNA(tRF-1s)。通過進一步篩選,我們發現tRF-Gln-CTG-026(tG026)是最佳的tRF-1,它通過削弱TSR1(前體rRNA處理蛋白TSR1同源物)與pre-40S核糖體之間的聯系,抑制全局蛋白質合成,從而改善肝損傷。這項研究表明,tsRNA 可減少肝損傷和修復過程中的全局蛋白質合成,為肝損傷提供了一種潛在的治療策略。


    2. 在EGFR突變型非小細胞肺癌中,異常m5C高甲基化通過NSUN2/YBX1/QSOX1軸介導對吉非替尼的固有耐藥性


    背景
           
    RNA 5-甲基胞嘧啶(m5C)修飾在各種腫瘤的發病機制中起著關鍵作用。然而,RNA m5C修飾在腫瘤耐藥性中的功能和分子機制仍不清楚。
    方法
           
    研究人員測定了非小細胞肺癌(NSCLC)細胞系和患者樣本中RNA m5C甲基化、m5C writer NOP2/Sun RNA甲基轉移酶家族成員2(NSUN2)與EGFR-TKI耐藥之間的相關性。通過體外和體內功能獲得和功能缺失實驗研究了NSUN2對EGFR-TKI耐藥性的影響。通過RNA測序(RNA-seq)、亞硫酸鹽RNA測序(RNA-BisSeq)和m5C甲基化RNA免疫沉淀-qPCR(MeRIP-qPCR)鑒定了NSUN2參與EGFR-TKI耐藥的靶基因。此外,通過功能拯救和嘌呤霉素摻入實驗研究了NSUN2對靶基因表達的調控機制。
    結果
           
    RNA m5C高甲基化和NSUN2與EGFR-TKI的固有耐藥性顯著相關。NSUN2過表達導致吉非替尼耐藥和腫瘤復發,而NSUN2基因干擾導致腫瘤消退,并在體外和體內克服了對吉非替尼的固有耐藥性。整合RNA-seq和m5C-BisSeq分析結果發現,喹呤巰基氧化酶1(QSOX1)是m5C異常修飾的潛在靶點。NSUN2甲基化QSOX1編碼序列區域,通過m5C reader Y-box結合蛋白1(YBX1)增強QSOX1翻譯。
    結論
           
    我們的研究揭示了在EGFR突變型NSCLC 中異常 RNA m5C 修飾通過 NSUN2-YBX1-QSOX1 軸介導對吉非替尼固有耐藥性的關鍵作用。


    3TET2介導的 mRNA 去甲基化調節白血病干細胞的歸巢和自我更新


           TET2在急性髓系白血?。ˋML)中反復發生突變,其缺乏會促進白血病的發生(由侵襲性致癌突變驅動),并增強白血病干細胞(LSC)的自我更新。然而,潛在的細胞/分子機制尚未完全明了。在這里,我們發現在各種急性髓系白血病模型中(由侵襲性或侵襲性較低的突變介導),TET2的缺乏會通過促進白血病干細胞歸巢到骨髓(BM)微環境來增加其自我更新/增殖,從而顯著促進白血病的發生。急性髓系白血病母細胞中TET2的缺乏會增加四跨膜蛋白13(TSPAN13)的表達,從而激活CXCR4/CXCL12信號傳導,導致 LSC向骨髓微環境的歸巢/遷移增加。從機制上講,TET2的缺乏導致TSPAN13 mRNA中甲基-5-胞嘧啶(m5C)修飾的積累;YBX1特異性識別m5C修飾,并增加TSPAN13 轉錄本的穩定性和表達??傊?,我們的研究揭示了TET2 作為 mRNA m5C 去甲基化酶在白血病發生、白血病母細胞遷移/歸巢和 LSC自我更新中的重要功能。


    4. Nsun2偶聯RoRγt調控Th17細胞命運并促進結腸炎的發生


           輔助性T細胞17(Th17)是 CD4+輔助T細胞的一個亞群,參與自身免疫中的炎癥反應。Th17細胞分泌Th17特異性細胞因子,如IL-17A和IL17-F,它們受主轉錄因子RoRγt的調控。然而,Th17細胞功能的表觀遺傳調控機制仍未完全明了。在這里,我們發現在小鼠 CD4+ T細胞中缺失RNA 5-甲基胞嘧啶(m5C)甲基轉移酶Nsun2能特異性地抑制 Th17 細胞分化并減輕 Th17 細胞誘導的結腸炎發病。從機理上講,RoRγt能將Nsun2招募到其靶標(包括Il17a和Il17f)的染色質區域,導致轉錄偶聯的m5C形成,從而增強mRNA的穩定性。我們的研究證明了Th17細胞中m5C介導的細胞內在功能,并提示Nsun2是治療自身免疫性疾病的潛在靶點。


    5. m5C甲基化lncRNA NR_033928通過穩定GLS mRNA促進谷氨酰胺代謝重編程,從而促進胃癌增殖


           異常的5-甲基胞嘧啶(m5C)甲基化已被證實與胃癌的發生、發展和預后密切相關。失調的長非編碼 RNA(lncRNA)參與了癌癥的多種生物學過程。然而,迄今為止,m5C甲基化的lncRNA在胃癌(GC)中很少被研究。在這里,我們發現RNA 5-甲基胞嘧啶(m5C)甲基轉移酶NSUN2在胃癌中上調,而NSUN2的高表達與預后不良有關。NR_033928被鑒定為GC中NSUN2甲基化和上調的lncRNA。在功能上,NR_033928通過與IGF2BP3/HUR復合物相互作用促進GLS mRNA的穩定性,從而上調谷氨酰胺酶(GLS)的表達。谷氨酰胺代謝產物α-KG的增加通過增強啟動子5-羥甲基胞嘧啶(hm5C)的去甲基化而上調NR_033928的表達??傊?,我們的研究結果表明,NSUN2甲基化的NR_033928促進了GC的進展,可能是GC潛在的預后和治療靶點。


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